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单忠艳教授全面梳理Graves病甲亢与甲状腺眼病免疫治疗要点！
2025年8月21-24日，中华医学会第二十二次内分泌学学术会议（CSE 2025）在重庆隆重召开。大会汇聚了内分泌领域的众多权威专家，共同探讨学科前沿动态与临床诊疗新策略，为推动内分泌疾病诊疗水平提升注入强劲动力。
会议期间，中国医科大学附属第一医院单忠艳教授作“Graves病甲亢和甲状腺眼病免疫治疗研究进展”学术汇报。汇报聚焦免疫治疗前沿，融合基础研究成果与临床试验数据，为与会同道详细梳理了弥漫性毒性甲状腺肿（Graves）甲亢和甲状腺眼病（TED）的最新治疗思路与策略。
图1 单忠艳教授进行学术分享
Graves病甲亢：发病机制驱动下的治疗演进，免疫制剂未来可期
甲亢指甲状腺腺体不适当地持续合成和分泌过多甲状腺激素而引起的内分泌疾病，按照发病部位和病因，甲亢可分为原发性甲亢和中枢性甲亢[1]。在甲亢分类中，以Graves病甲亢最为多见，约占所有甲亢的80%以上[1]。来自全国31省78470名受试者的调查显示，临床甲亢患病率0.78%、亚临床甲亢0.44%，Graves病患病率0.53%[2]。
甲亢的治疗方法包括：抗甲状腺药物（ATD）、131I和手术[2]。其中，ATD为Graves病甲亢的首选治疗方法。
从发病机制看，Graves病属于一种自身免疫性疾病，与机体对促甲状腺激素受体（TSHR）的自身免疫耐受失常有关：TSHR释放入血后会被抗原递呈细胞识别，抗原递呈细胞所表达的MHC-II类抗原与TSHR的肽段结合，会激活T细胞，T细胞表面会出现T细胞受体表达，并与MHC-II类抗原、TSHR抗原形成三聚体[3]。这一三聚体不仅仅使T细胞活化，产生TSHR反应性T细胞，同时也会活化B淋巴细胞[3]。B淋巴细胞的活化还需要辅助激活因子——CD40-CD40L，B细胞经CD40-CD40L信号会转化为浆细胞，合成和释放促甲状腺激素受体（TRAb），TRAb则会反过来作用于甲状腺细胞表面的TSHR，最终形成疾病闭环（图2）[3]。针对B细胞、TSHR等靶点研发的免疫制剂在Graves病甲亢治疗中展现出一定的潜力。
图2 Graves病的发病机制
比如，在一项荷兰单中心研究[4]中，13例复发Graves病患者经CD20单克隆抗体利妥昔单抗治疗后，有9名（69%）患者游离甲状腺素（FT4）水平下降，促甲状腺激素（TSH）水平升高，TSH受体结合抑制免疫球蛋白（TBII）降低；在14-27个月的随访时间内，9例患者仍维持甲状腺功能正常，且无严重不良反应；在一项II期临床试验[5-6]中，15例Graves病患者经CD40单克隆抗体Iscalimab后，有7名（47%）患者甲功恢复正常且无需额外的药物治疗，患者TRAb浓度显著降低，其中4名（27%）患者在第20周时恢复正常水平。TSHR小肽可以诱导免疫耐受，一项I期临床试验共纳入12例Graves病患者，给予TSHR小肽制剂ATX-GD-59治疗，在10名完成随访的参与者中，有7名患者完全或部分缓解，随访期间，8名受试者无需ATDs干预[7]。另有多种免疫制剂，如K1-70、VGD040等在Graves病的治疗中也显示出一定的优势。
从致病机制到精准干预替妥尤单抗重塑TED治疗格局
TED又称Graves眼病，是与甲状腺疾病密切相关的一种器官特异自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病发病率首位，也是Graves病最常见的甲状腺外表现，其发生率占Graves病的25%~40%[8]。亚洲TED患病率为0.1%~0.3%，每年新发女性患者9.6万（发病率8/10万~16/10万）、男性患者1.7万（发病率1.6/10万~2.9/10万），但是，男性患者的病情较女性严重[9]。依据临床症状，TED可分为轻度、中重度和极重度3级[8]。
TED的治疗方法包括药物治疗、眼眶放射治疗和手术治疗，其中药物治疗主要包括糖皮质激素、生物制剂和传统免疫抑制剂等治疗，同时需要全程控制危险因素，维持甲状腺功能稳定，并进行眼部对症支持治疗。选择治疗方法应综合考虑TED的病程和病情（分期和分级）、治疗效果、治疗的安全性和费用、药物可及性和患者意愿等因素[8]。
在免疫治疗方面，TED常用的传统免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、环孢素、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等[8]。鉴于TED的主要致病机制为关键致病靶细胞——成纤维细胞表面高表达胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）和TSHR，协同促进成纤维细胞增殖和脂肪化，从而促使TED发生发展[10]。针对上述两个受体的生物制剂逐渐成为TED的新兴治疗方法（图3）[8]。
图3 TED免疫治疗靶点
在诸多生物制剂中，替妥尤单抗是人源性IGF-1R单克隆抗体，可与IGF-1R结合，显著减少眼眶成纤维细胞内透明质酸和脂肪的生成，促进脂肪组织体积的缩小[9]。替妥尤单抗冻干粉针剂最早于2020年被FDA批准上市，国内研发的替妥尤单抗N01注射液于2025年3月获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准用于TED的治疗[10]。包括Ⅱ期、OPTIC研究、OPTIC-X研究、长期随访研究、OPTIC-J /Ⅲ期在内的诸多研究结果显示[11-16]，替妥尤单抗对中重度活动性TED的疗效显著，能够显著改善中重度活动性TED患者的突眼度、眼部炎症、复视；即使是病情复发的TED患者，也能够从替妥尤单抗治疗中获益，且该药物的总体安全性良好，不良事件多为轻度或中度（图4）。亚组分析[17]显示，替妥尤单抗的突眼改善效果显著，且这一效果不受患者性别、年龄、是否吸烟、病程和TBII的影响。
图4替妥尤单抗对中重度活动性TED的疗效显著，安全性良好
除了在中重度活动性TED患者中积累了充分的循证医学证据，该药物在轻度TED、慢性/低活动性TED、顽固性TED、威胁视力型TED等患者人群中的疗效与安全性同样得到证实。一项前瞻性队列研究[18]发现，轻度TED患者经替妥尤单抗治疗24周，突眼度显著下降2.6mm。一项美国多中心RCT研究[19]发现，对于慢性/低活动性TED患者，替妥尤单抗治疗24周，能够显著改善患者的突眼和复视。另一项研究[20]纳入66名顽固性中重度TED患者（之前接受过激素、放射治疗、减压手术、生物制剂或其他药物治疗且失败），发现替妥尤单抗可显著改善此类患者的突眼、复视和CAS评分；24名威胁视力型TED患者经替妥尤单抗治疗后，21名（87.5%）患者的视力和视野迅速改善，18名（75.0%）患者在仅接受两次输注后就有所好转[21-22]。
与此同时，相比于TED既往一线治疗方案糖皮质激素治疗，替妥尤单抗在复视和突眼的改善方面更加显著。一项荟萃分析[23]对替妥尤单抗与静脉注射甲泼尼龙（IVMP）与安慰剂在中度至重度甲状腺眼病患者中进行了匹配调整的间接比较。结果发现，在改善突眼方面：与安慰剂相比，第12周时，IVMP治疗改善眼球突出差异仅为-0.16mm（95% CI，-1.55至1.22mm），IVMP和替妥尤单抗之间的眼球突出治疗差异为-2.31mm（95% CI，-3.45至-1.17mm）；在改善复视方面：IVMP治疗对复视的改善程度与安慰剂相似，替妥尤单抗优于IVMP。
除替妥尤单抗外，托珠单抗与利妥昔单抗治疗TED也显现出一定的疗效[10]。另外，针对TSHR、新生儿Fc受体（FcRn）等，还有诸多生物制剂处于研发阶段[10]。相信随着这些创新生物制剂的陆续研发上市，TED治疗领域将迎来更多作用机制独特、疗效与安全性更优的治疗选择，为不同类型、不同病情的TED患者提供更精准的个体化治疗方案，进一步改善患者预后，助力提升TED整体诊疗水平。
小结
单忠艳教授的汇报为甲状腺疾病免疫治疗领域勾勒出清晰的发展脉络与临床实践方向，不仅展现了免疫治疗在甲状腺疾病领域的广阔潜力，更凸显了替妥尤单抗作为TED治疗核心药物的显著优势。
作为当前唯一获批TED适应证的生物制剂，替妥尤单抗的治疗人群覆盖了全类型TED患者，其疗效与安全性已获循证医学证据证实。未来，随着替妥尤单抗临床应用的进一步普及，以及更多甲状腺疾病免疫治疗创新成果的落地，必将为Graves病甲亢与TED患者提供更精准、更有效的治疗方案，持续推动我国甲状腺疾病诊疗水平。
专家简介
单忠艳二级教授博士研究生导师
中国医科大学附属第一医院内分泌科主任
国家卫健委共建甲状腺疾病诊治重点实验室主任
国家新世纪百千万人才工程国家级人选
国家卫生计生突出贡献中青年专家
享受国务院特殊津贴专家
中华医学会内分泌学分会副主任委员，甲状腺学组组长
中国内分泌代谢病医师协会副会长
中华预防医学会甲状腺疾病防治专委会主任委员
中国女医师协会糖尿病专委会副主任委员
辽宁省医学会内分泌分会前任主任委员
辽宁省预防医学会糖尿病委员会主任委员
主要研究方向：甲状腺疾病，代谢综合征
参考文献：
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